過(guò)濾工藝設計時(shí)，應根據待過(guò)濾介質(zhì)屬性及工藝目的，選擇合適的過(guò)濾器并確定過(guò)程參數。
除菌過(guò)濾工藝應根據工藝目的，選用0.22微米（更小孔徑或相同過(guò)濾效力）的除菌級過(guò)濾器。0.1微米的除菌級過(guò)濾器通常用于支原體的去除。
對無(wú)菌藥品生產(chǎn)的全過(guò)程進(jìn)行微生物控制，避免微生物污染。最終除菌過(guò)濾前，待過(guò)濾介質(zhì)的微生物污染水平一般小于等于10cfu/100ml。
選擇過(guò)濾器材質(zhì)時(shí)，應充分考察其與待過(guò)濾介質(zhì)的兼容性。過(guò)濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應、釋放物質(zhì)或吸附作用而對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。除菌過(guò)濾器不得脫落纖維，嚴禁使用含有石棉的過(guò)濾器。
合理的過(guò)濾膜面積需要經(jīng)過(guò)科學(xué)的方法評估后得出。面積過(guò)大可能導致產(chǎn)品收率下降、過(guò)濾成本上升；過(guò)濾面積過(guò)小可能導致過(guò)濾時(shí)間延長(cháng)、中途堵塞甚至產(chǎn)品報廢。
應注意過(guò)濾系統結構的合理性，避免存在衛生死角。過(guò)濾器進(jìn)出口存在一定的限流作用。應根據工藝需要，選擇合適的進(jìn)出口大小。
選擇過(guò)濾器時(shí)，應根據實(shí)際工藝要求，確定過(guò)濾溫度范圍、最長(cháng)過(guò)濾時(shí)間、過(guò)濾流速、滅菌條件、進(jìn)出口壓差范圍或過(guò)濾流速范圍等工藝參數，并確認這些參數是否在可承受范圍內。
藥品生產(chǎn)企業(yè)在選擇除菌過(guò)濾器供應商時(shí)，應審核供應商提供的驗證文件和質(zhì)量證書(shū)，確保選擇的過(guò)濾器是除菌級過(guò)濾器。藥品生產(chǎn)企業(yè)應將除菌過(guò)濾器廠(chǎng)家作為供應商進(jìn)行管理，例如進(jìn)行文件審計或工廠(chǎng)現場(chǎng)審計、質(zhì)量協(xié)議和產(chǎn)品變更控制協(xié)議的簽訂等。
在設計除菌過(guò)濾系統時(shí)，應充分認識除菌過(guò)濾工藝的局限性。由于除菌過(guò)濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用熱處理等方法來(lái)彌補除菌過(guò)濾的不足。
盡可能采取措施降低過(guò)濾除菌的風(fēng)險，例如宜安裝第二只已滅菌的除菌過(guò)濾器，最終的除菌過(guò)濾濾器應當盡可能接近灌裝點(diǎn)。通常通過(guò)兩個(gè)或以上相同或遞減孔徑的過(guò)濾方式，統稱(chēng)為序列過(guò)濾。序列過(guò)濾系統中，如果在最終除菌過(guò)濾器前增加一個(gè)除菌級過(guò)濾器，并且確保兩個(gè)過(guò)濾器之間無(wú)菌，以及控制過(guò)濾前介質(zhì)的微生物污染水平一般小于等于10cfu/100ml，這種情況下稱(chēng)為冗余過(guò)濾系統。冗余過(guò)濾系統中，接近灌裝點(diǎn)的過(guò)濾器稱(chēng)為主過(guò)濾器，其前端的過(guò)濾器則稱(chēng)為冗余過(guò)濾器。冗余過(guò)濾系統使用后，如果主過(guò)濾器完整性測試通過(guò)，則冗余過(guò)濾器不需要進(jìn)行完整性測試；如果主過(guò)濾器完整性測試失敗，冗余過(guò)濾器必須通過(guò)完整性測試。另一種序列過(guò)濾系統是指在過(guò)濾工藝中經(jīng)過(guò)驗證需要一系列（兩個(gè)或以上）的除菌級過(guò)濾器才能達到除菌效果的系統，那么這一系列的過(guò)濾器被認為是一個(gè)除菌單元，在使用后必須全部通過(guò)完整性測試。
過(guò)濾器位置設計時(shí)應該考慮有菌氣體或液體的釋放，并且根據產(chǎn)品批量、管路長(cháng)短、安裝和滅菌方便性等，確認過(guò)濾器安裝的區域和位置。
過(guò)濾系統設計時(shí)，應考慮過(guò)濾器完整性測試的方便性及其給系統帶來(lái)的微生物污染風(fēng)險。過(guò)濾器滅菌后，接觸其下游系統的氣體和沖洗液體必須是無(wú)菌的。
除菌過(guò)濾系統設計時(shí)，應充分考慮系統滅菌的安全性和方便性。使用在線(xiàn)滅菌方式時(shí)，應考慮系統內冷空氣及冷凝水的排放問(wèn)題，從而保證系統溫度最低點(diǎn)也能達到預期的F0值。采用離線(xiàn)方法滅菌時(shí)，應充分考慮轉移和安裝過(guò)程的風(fēng)險。例如：應注意氣流方向，操作人員的無(wú)菌操作過(guò)程，以及可考慮無(wú)菌連接器等連接方案。
若采用一次性過(guò)濾系統且需進(jìn)行使用前完整性測試或預沖洗，在設計時(shí)需額外考慮如下因素：上游連接管路的耐壓性、下游的無(wú)菌性、下游能提供足夠的空間（比如安裝除菌級屏障過(guò)濾器或相應體積的無(wú)菌袋）進(jìn)行排氣排水。如果使用一次性無(wú)菌連接裝置，應有文件證明不會(huì )有微生物進(jìn)入污染的風(fēng)險。
本指南所述的除菌過(guò)濾驗證包含除菌過(guò)濾器本身的性能確認和過(guò)濾工藝驗證兩部分。除菌過(guò)濾器性能確認和過(guò)濾工藝驗證，兩者很難互相替代，應獨立完成。
除菌過(guò)濾器本身的性能確認一般由過(guò)濾器生產(chǎn)商完成，主要的確認項目包括微生物截留測試、完整性測試、生物安全測試（毒性測試和內毒素測試）、流速測試、水壓測試、多次滅菌測試、可提取物測試、顆粒物釋放測試和纖維脫落測試等。
過(guò)濾工藝驗證是指針對具體的待過(guò)濾介質(zhì)，結合特定的工藝條件而實(shí)施的驗證過(guò)程，一般包括細菌截留試驗、化學(xué)兼容性試驗、可提取物或浸出物試驗、安全性評估和吸附評估等內容。如果過(guò)濾后，以產(chǎn)品作為潤濕介質(zhì)進(jìn)行完整性測試，還應進(jìn)行相關(guān)的產(chǎn)品完整性測試驗證。除菌過(guò)濾工藝驗證可以由過(guò)濾器的使用者或委托試驗檢測機構（例如：過(guò)濾器的生產(chǎn)者或第三方試驗室）完成，但過(guò)濾器使用者應最終保證實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中操作參數和允許的極值在驗證時(shí)已被覆蓋，并有相應證明文件。
不同過(guò)濾器生產(chǎn)商的驗證文件一般是不能相互替代的，同一生產(chǎn)商的同一材質(zhì)的除菌過(guò)濾驗證文件往往也不能直接互換，除非有合理的聲明或文件支持。如果在生產(chǎn)過(guò)程中有兩個(gè)或以上不同生產(chǎn)商提供同一材質(zhì)或者不同材質(zhì)的過(guò)濾器，或同一生產(chǎn)商的同一材質(zhì)（不同的成膜工藝）的過(guò)濾器，驗證應該分別進(jìn)行。
細菌截留試驗的研究目的是模擬實(shí)際生產(chǎn)過(guò)濾工藝中的最差條件，過(guò)濾含有一定量挑戰微生物的產(chǎn)品溶液或者產(chǎn)品替代溶液，以確認除菌過(guò)濾器的微生物截留能力。
缺陷型假單胞菌（直徑大約為0.3—0.4微米，長(cháng)度0.6—1.0微米，必須是單一的、分散的細胞），是除菌過(guò)濾驗證中細菌截留試驗的標準挑戰微生物。在有些情況下，缺陷型假單胞菌不能代表最差條件，則需要考慮采用其他細菌。如果使用其他細菌，應保證該細菌足夠細小，以挑戰除菌級過(guò)濾器的截留性能，并能代表產(chǎn)品及生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)現的最小微生物。
在除菌過(guò)濾驗證中使用濾膜還是濾器，取決于驗證的目的。如果微生物截留試驗的目的是驗證過(guò)濾工藝中特定膜材的細菌截留效能，那么使用濾膜是能滿(mǎn)足需要的。微生物截留試驗中所用的濾膜必須和實(shí)際生產(chǎn)中所用過(guò)濾器材質(zhì)完全相同，并應包括多個(gè)批次（通常三個(gè)批次）。其中至少應有一個(gè)批次為低起泡點(diǎn)（低規格）濾膜。為了在微生物挑戰試驗中實(shí)施最差條件，一般需要使用完整性測試的數值非常接近過(guò)濾器生產(chǎn)商提供的濾器完整性限值的濾膜（例如不高于標準完整性限值的110%）。如果在驗證中沒(méi)有使用低起泡點(diǎn)濾膜，那么在實(shí)際生產(chǎn)中所使用的標準溶液濾膜/芯起泡點(diǎn)值，必須高于驗證試驗中實(shí)際使用的濾膜的最小起泡點(diǎn)值。
微生物截留試驗應選擇0.45微米孔徑的濾膜作為每個(gè)試驗的陽(yáng)性對照。挑戰微生物的尺寸需要能夠穿透過(guò)0.45微米的濾膜，以證明它培養到合適的大小和濃度。三個(gè)不同批號的0.22微米（或0.2微米）測試濾膜和0.45微米的對照濾膜都需在一個(gè)試驗系統中平行在線(xiàn)進(jìn)行挑戰試驗。
應盡可能將挑戰微生物直接接種在藥品中進(jìn)行細菌挑戰。但是藥品和/或工藝條件本身可能會(huì )影響挑戰微生物的存活力，因此在進(jìn)行細菌截留實(shí)驗之前，需要確認挑戰微生物于工藝條件下在藥品中的存活情況，以確定合理的細菌挑戰方法，也即活度實(shí)驗（生存性實(shí)驗）。如果使用替代溶液進(jìn)行試驗，需要提供合理的數據和解釋。對于同一族產(chǎn)品，即具有相同組分而不同濃度的產(chǎn)品，可以用挑戰極限濃度的方法進(jìn)行驗證。過(guò)濾溫度、過(guò)濾時(shí)間、過(guò)濾批量和壓差或流速會(huì )影響細菌截留試驗的結果。
浸出物存在于最終原料藥和藥品中，通常包含在可提取物內，但由于分離和檢測方法的限制以及浸出物的量極小，很難被定量或定性。應先獲得最差條件下的可提取物數據，將其用于藥品的安全性評估?？商崛∥锓从沉私鑫锏淖畲罂赡?，無(wú)論是否要做浸出物試驗，可提取物的測試和評估都非常重要。
可提取物試驗在選擇模型溶劑之前必須對產(chǎn)品（藥品）處方進(jìn)行全面的評估。用于測試的模型溶劑應能夠模擬實(shí)際的藥品處方，同時(shí)與過(guò)濾器不應有化學(xué)兼容性方面的問(wèn)題。通常應具有與產(chǎn)品相同或相似的理化性質(zhì)，如pH值、極性或離子強度等。如果使用了模型溶劑或幾種溶液合并的方式，則必須提供溶液選擇的合理依據。
可提取物試驗可以用靜態(tài)浸泡或循環(huán)流動(dòng)的方法，其影響因素包括滅菌方法、沖洗、過(guò)濾流體的化學(xué)性質(zhì)、工藝時(shí)間、工藝溫度、過(guò)濾量與過(guò)濾膜面積之比等。使用最長(cháng)過(guò)濾時(shí)間、最高過(guò)濾溫度、最多次蒸汽滅菌循環(huán)、增加伽瑪輻射的次數和劑量都可能會(huì )增加可提取物水平?？商崛∥镌囼瀾褂脺缇蟮臑V器來(lái)完成。用于試驗的過(guò)濾器盡量不進(jìn)行預沖洗。
可提取物和浸出物的檢測方法包括定量和定性?xún)深?lèi)。如非揮發(fā)性殘留物（NVR）、紫外光譜、反相高效液相色譜法（RP-HPLC）、傅立葉變換紅外光譜法（FTIR）、氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）、液相色譜-質(zhì)譜（LC-MS）、總有機碳分析（TOC）等。為了保證分析方法的可靠性，需對分析方法進(jìn)行驗證或確認。選擇哪幾種分析方法，取決于實(shí)際的藥品和生產(chǎn)工藝以及過(guò)濾器生產(chǎn)商對過(guò)濾器的充分研究。
在完成可提取物或者浸出物試驗后，應針對過(guò)濾器可提取物或浸出物的種類(lèi)和含量，結合藥品最終劑型中的濃度、劑量大小、給藥時(shí)間、給藥途徑等對結果進(jìn)行安全性評估，以評估可提取物和浸出物是否存在安全性風(fēng)險。
化學(xué)兼容性試驗用來(lái)評估在特定工藝條件下，待過(guò)濾介質(zhì)對過(guò)濾裝置的化學(xué)影響。
化學(xué)兼容性試驗應涵蓋整個(gè)過(guò)濾裝置，不只是濾膜。試驗的設計應考慮待過(guò)濾介質(zhì)性質(zhì)、過(guò)濾溫度和接觸時(shí)間等。試驗過(guò)程中的過(guò)濾時(shí)間應達到或者超過(guò)實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程的最長(cháng)工藝時(shí)間，過(guò)濾溫度應達到或者超過(guò)生產(chǎn)過(guò)程的最高溫度。
化學(xué)兼容性試驗檢測項目一般包括：過(guò)濾器接觸待過(guò)濾介質(zhì)前后的目視檢查；過(guò)濾過(guò)程中流速變化；濾膜重量/厚度的變化；過(guò)濾前后起泡點(diǎn)等完整性測試數值的變化；濾膜拉伸強度的變化；濾膜電鏡掃描確認等。應基于對濾膜和濾器材料的充分了解，綜合選擇上述多種檢測方法。
待過(guò)濾介質(zhì)中的某些成分粘附在濾器上的過(guò)程，可能影響待過(guò)濾介質(zhì)的組成和濃度。過(guò)濾器中吸附性的材料包括濾膜、外殼和支撐性材料。流速、過(guò)濾時(shí)間、待過(guò)濾介質(zhì)濃度、防腐劑濃度、溫度和pH值等因素都可能影響吸附效果。
應明確過(guò)濾器使用后完整性測試的潤濕介質(zhì)。如果采用的潤濕介質(zhì)為藥液，則應進(jìn)行產(chǎn)品相關(guān)完整性標準的驗證以支持該標準的確定。實(shí)驗室規模下按比例縮小的研究是產(chǎn)品完整性試驗的第一部分。第二部分是在實(shí)際工藝條件下定期監測產(chǎn)品起泡點(diǎn)或者產(chǎn)品擴散流的趨勢，作為驗證的一部分。
完成過(guò)濾工藝的驗證之后，還應當定期評估產(chǎn)品性質(zhì)和工藝條件，以確定是否需要進(jìn)行再驗證。產(chǎn)品、過(guò)濾器、工藝參數等變量中任何一個(gè)發(fā)生改變，均需要評估是否需要再驗證。至少（但不限于）對以下內容進(jìn)行評估，以決定是否需要開(kāi)展再驗證：
除了上述液體除菌過(guò)濾的驗證，對于氣體過(guò)濾的驗證，過(guò)濾器使用者應首先評估過(guò)濾器生產(chǎn)商的驗證文件是否已經(jīng)能覆蓋實(shí)際生產(chǎn)中的不同應用。應對氣體過(guò)濾器的使用壽命以及更換頻率進(jìn)行評估。評估應從以下幾個(gè)方面考慮：過(guò)濾器完整性、外觀(guān)、滅菌次數、工作的溫度、使用點(diǎn)等。
一次性過(guò)濾系統除過(guò)濾器外，通常還包含其他組件。在驗證時(shí)應充分考慮其他組件對工藝和產(chǎn)品的安全性及有效性的影響。
過(guò)濾器安放位置應便于其安裝、拆卸、檢測等操作并且不能影響其使用功能。過(guò)濾器與支撐過(guò)濾器的設備、地面、墻面等連接應牢固可靠。過(guò)濾器各部件間應接合緊密，密封良好，能夠耐受生產(chǎn)操作壓力，且無(wú)泄漏、變形。濾器、濾膜安裝前應確認其規格、型號、外觀(guān)符合要求。組裝過(guò)程中，應盡量避免污染。應按照濾器的使用說(shuō)明進(jìn)行安裝。如果現場(chǎng)有多種規格濾器時(shí)，應有第二人對濾器信息進(jìn)行復核確認，復核應有記錄。
為了減少濾器產(chǎn)生的顆粒及其他異物影響產(chǎn)品，可對安裝好的除菌過(guò)濾系統進(jìn)行必要的預沖洗。應結合供應商提供的方法進(jìn)行沖洗。沖洗方法應經(jīng)過(guò)驗證。在正常操作時(shí)，沖洗量應不低于驗證的最低沖洗量。沖洗后應采用適當方法排除沖洗液。
除菌過(guò)濾系統應進(jìn)行風(fēng)險評估，盡量進(jìn)行密閉性確認。過(guò)濾器上游系統密閉性可通過(guò)壓力保持和在線(xiàn)完整性測試等方式確認。過(guò)濾器下游密閉性可通過(guò)壓力保持進(jìn)行確認，相關(guān)參數應經(jīng)過(guò)驗證。
除菌過(guò)濾應在規定的工藝控制參數范圍內進(jìn)行，為保證除菌過(guò)濾的有效性，應對影響除菌過(guò)濾效果的關(guān)鍵參數進(jìn)行控制和記錄?？刂祈椖繎ǔ^(guò)濾溫度、時(shí)間、壓力、上下游壓差等；系統的滅菌參數、無(wú)菌接收容器的滅菌參數；以及過(guò)濾器完整性測試結果等。
除了過(guò)程參數，還應對濾器的關(guān)鍵信息進(jìn)行記錄（如：貨號、批號和序列號，或其他唯一識別號），以利追溯。
應制定企業(yè)的培訓計劃，除菌過(guò)濾器的相關(guān)培訓應納入培訓計劃中。培訓內容包括理論知識及操作技能。理論知識培訓包括濾器生產(chǎn)商提供的使用說(shuō)明、工作原理、相關(guān)參數及濾芯、過(guò)濾系統相關(guān)驗證要求；操作技能培訓包括相關(guān)濾芯使用的標準操作規程，如完整性測試培訓、清洗滅菌、干燥、保存等操作培訓、產(chǎn)品除菌過(guò)濾工藝培訓、系統密閉性測試培訓等。應對人員進(jìn)行理論和實(shí)際操作考核，考核合格后上崗。當系統或參數發(fā)生變更，相關(guān)的標準操作規程內容修訂后，應對人員進(jìn)行再培訓。
除菌過(guò)濾工藝過(guò)程發(fā)生偏差時(shí)，應進(jìn)行深入的調查，以找到根本原因并采取糾偏措施。對發(fā)生偏差的產(chǎn)品應進(jìn)行風(fēng)險評估。
使用前，除菌過(guò)濾器必須經(jīng)過(guò)滅菌處理（如在線(xiàn)或離線(xiàn)蒸汽滅菌，輻射滅菌等）。在線(xiàn)蒸汽滅菌的設計及操作過(guò)程應重點(diǎn)考慮濾芯可耐受的最高壓差及溫度。滅菌開(kāi)始前應從濾器及管道設備中排出系統內的非冷凝氣體和冷凝水。滅菌過(guò)程中，過(guò)濾系統內部最冷點(diǎn)應達到設定的滅菌溫度。在整個(gè)滅菌過(guò)程中，濾芯上下游壓差不能超過(guò)濾芯在特定溫度下可承受的最大壓差。滅菌完成后，可引入潔凈的空氣或其他適合氣體來(lái)對系統進(jìn)行降溫。降溫時(shí)應維持一定的正向壓力以保持系統的無(wú)菌狀態(tài)。
使用滅菌器進(jìn)行滅菌時(shí)，通常采用脈動(dòng)真空滅菌方法。滅菌過(guò)程應保證濾器能被蒸汽穿透，從而對過(guò)濾器進(jìn)行徹底滅菌。不論采用濾芯加不銹鋼套筒還是囊式濾器的形式，濾器的進(jìn)口端和出口端都應能透過(guò)蒸汽。應參考濾器生產(chǎn)商提供的滅菌參數進(jìn)行滅菌。溫度過(guò)高可能導致過(guò)濾器上的高分子聚合物材質(zhì)性質(zhì)不穩定，并可能影響濾器的物理完整性或增高可提取物水平。
除菌過(guò)濾中可能會(huì )用到濾器、一次性袋子、軟管等裝置，這些物品可采用輻射滅菌的方式進(jìn)行滅菌。已被輻射滅菌過(guò)的過(guò)濾器、袋子及軟管等，由于累積劑量效應的緣故，通常不應被多次滅菌。如果再加以蒸汽滅菌，則可能增加可提取物水平，除非對除菌過(guò)濾器的輻照和蒸汽重復滅菌進(jìn)行了驗證。
罐體呼吸器采用在線(xiàn)蒸汽進(jìn)行滅菌時(shí)，可采用反向進(jìn)蒸汽的方式，即蒸汽直接引入罐體，然后從呼吸器濾芯下游穿過(guò)濾芯，從上游排出。但應控制濾芯滅菌時(shí)的反向壓差。此壓差應保持在濾芯可耐受壓差范圍之內。反向滅菌時(shí)建議使用帶有卡入式接口的濾芯，不建議采用直插式濾芯。
除菌過(guò)濾器使用后，必須采用適當的方法立即對其完整性進(jìn)行測試并記錄。除菌過(guò)濾器使用前，應當進(jìn)行風(fēng)險評估來(lái)確定是否進(jìn)行完整性測試，并確定在滅菌前還是滅菌后進(jìn)行。當進(jìn)行滅菌后-使用前完整性測試時(shí)，需要采取措施保證過(guò)濾器下游的無(wú)菌性。常用的完整性測試方法有起泡點(diǎn)測試、擴散流/前進(jìn)流試驗或水侵入法測試。
進(jìn)入A級和B級潔凈區的消毒劑，應經(jīng)除菌過(guò)濾或采用其他適當方法除菌。如果使用過(guò)濾方法除菌，應評估消毒劑與所選擇濾器材質(zhì)之間的適用性。濾器使用后需進(jìn)行完整性測試。
用于直接接觸無(wú)菌藥液或無(wú)菌設備表面的氣體的過(guò)濾器，應在每批或多批次連續生產(chǎn)結束后對其進(jìn)行完整性測試。對于其他的應用，可以根據風(fēng)險評估的結果，制定完整性測試的頻率。氣體過(guò)濾器的完整性測試，可以使用低表面張力的液體潤濕，進(jìn)行起泡點(diǎn)或者擴散流/前進(jìn)流的測試；也可以使用水侵入法測試。水侵入法可作為優(yōu)先選擇。
對于冗余過(guò)濾，使用后應先對主過(guò)濾器進(jìn)行完整性測試，如果主過(guò)濾器完整性測試通過(guò)，則冗余過(guò)濾器不需要進(jìn)行完整性測試；如果主過(guò)濾器完整性測試失敗，則需要對冗余過(guò)濾器進(jìn)行完整性測試。冗余過(guò)濾器完整性測試結果可作為產(chǎn)品放行的依據。除菌過(guò)濾器使用前，應通過(guò)風(fēng)險評估的方式確定是否進(jìn)行完整性測試，以及測試哪一級過(guò)濾器或者兩級過(guò)濾器都要進(jìn)行檢測，并確定在過(guò)濾器滅菌前還是滅菌后進(jìn)行。滅菌后的檢測，應考慮確保兩級過(guò)濾器之間的無(wú)菌性。
可根據工藝需要和實(shí)際條件，決定采用在線(xiàn)完整性測試或者離線(xiàn)完整性測試。但應注意，完整性測試是檢測整個(gè)過(guò)濾系統的完整性，而非僅針對過(guò)濾器本身。在線(xiàn)測試能更好地保證上下游連接的完整性。當無(wú)法滿(mǎn)足在線(xiàn)測試條件時(shí)，可選擇進(jìn)行離線(xiàn)完整性測試。此時(shí)應將過(guò)濾器保持在套筒中整體拆卸，并直接進(jìn)行測試，不應將濾芯從不銹鋼套筒拆卸單獨測試。
考慮到完整性測試結果的客觀(guān)性以及數據可靠性，應盡可能在關(guān)鍵使用點(diǎn)使用自動(dòng)化完整性測試儀。自動(dòng)化完整性測試儀應在使用前，進(jìn)行安裝確認、運行確認和性能確認。應建立該設備使用、清潔和維護的操作規程，以及定期的預防性維護計劃（其中應當包含設備的定期校驗要求）。
對于標準介質(zhì)（水或者某些醇類(lèi)）潤濕的除菌過(guò)濾器完整性測試，其參數的設定應以過(guò)濾器生產(chǎn)廠(chǎng)家提供的參數為標準，且該參數必須經(jīng)過(guò)過(guò)濾器生產(chǎn)廠(chǎng)家驗證，證明其與細菌截留結果相關(guān)聯(lián)。通常該參數可在過(guò)濾器的質(zhì)量證書(shū)上獲得。
如果實(shí)際工藝中，需要用非標準介質(zhì)（通常為實(shí)際產(chǎn)品）潤濕，進(jìn)行除菌過(guò)濾器完整性測試，則完整性測試限值，如產(chǎn)品起泡點(diǎn)或者產(chǎn)品擴散流標準，必須通過(guò)實(shí)際產(chǎn)品作為潤濕介質(zhì)進(jìn)行的驗證獲得。
應建立完整性測試的標準操作程序，包括測試方法、測試參數的設定、潤濕液體的性質(zhì)和溫度、潤濕的操作流程（如壓力、時(shí)間和流速范圍）、測試的氣體、數據的記錄要求等內容。
對完整性測試結果的判定，不應該直接看“通過(guò)/不通過(guò)”，應該對測試結果的具體數值或者自動(dòng)完整性測試儀報告中的過(guò)程數據進(jìn)行完整記錄并審核。
如果完整性測試失敗，需記錄并進(jìn)行調查?？煽紤]的影響因素有：潤濕不充分、產(chǎn)品殘留、過(guò)濾器安裝不正確、系統泄漏、不正確的過(guò)濾器、自動(dòng)化程序設置錯誤和測試設備問(wèn)題等。再測試時(shí)，應根據分析結果采取以下措施，如加強潤濕條件、加強清洗條件、用低表面張力液體如醇類(lèi)進(jìn)行潤濕，檢測系統密閉性、核對過(guò)濾器的型號是否正確、檢查自動(dòng)化程序設置和檢查設備等。再測試的過(guò)程和結果都應當有完備的文件記錄。
液體除菌過(guò)濾器在設計和制造時(shí)，一般只考慮了在單一批次中的使用情況，或者在多批次連續生產(chǎn)周期內使用的情形。但是在實(shí)際工作中，有時(shí)過(guò)濾器被使用在多批次、同一產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝中。一般認為“液體除菌級過(guò)濾器的重復使用”可以定義為：用于同一液體產(chǎn)品的多批次過(guò)濾。以下情況都屬于液體過(guò)濾器重復使用情況：
（1）批次間進(jìn)行沖洗
（2）批次間沖洗和滅菌
（3）批次間沖洗、清洗和滅菌
在充分了解產(chǎn)品和工藝風(fēng)險的基礎上，采用風(fēng)險評估的方式，對能否反復使用過(guò)濾器進(jìn)行評價(jià)。風(fēng)險因素包括：細菌的穿透、過(guò)濾器完整性缺陷、可提取物的增加、清洗方法對產(chǎn)品內各組分清洗的適用性、產(chǎn)品存在的殘留（或組分經(jīng)滅菌后的衍生物）對下一批次產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險的影響、過(guò)濾器過(guò)早堵塞、過(guò)濾器組件老化引起的性能改變等。評估應考慮個(gè)體化差異，提供充分的驗證和數據支持，在使用過(guò)程中應持續監測。
由于濾膜的疏水性，氣體過(guò)濾器可使氣體自由通過(guò)。但由于系統或環(huán)境溫度變化而產(chǎn)生的冷凝水則可能會(huì )導致氣體過(guò)濾不暢，嚴重時(shí)會(huì )導致系統或濾器損壞。如有必要，應在過(guò)濾管線(xiàn)上的合理位置安裝冷凝水排放裝置。對于罐體呼吸用過(guò)濾器，應根據實(shí)際情況決定是否安裝加熱套，以保證氣體順利通過(guò)濾芯。
因為一次性過(guò)濾系統預滅菌的特殊性，在拆包裝時(shí)需要確認：外包裝是否完好；產(chǎn)品仍在有效期內；包裝上具有預滅菌標簽且能判斷已經(jīng)過(guò)預滅菌處理；以及組件正確性；是否破損、明顯的異源物質(zhì)等。
安裝時(shí)需注意不能破壞系統下游的無(wú)菌性，鼓勵采用無(wú)菌連接器以降低風(fēng)險。
在決定一次性過(guò)濾系統使用前是否進(jìn)行完整性測試時(shí)，應基于以下因素進(jìn)行風(fēng)險評估（但不局限于以下因素）：
相對于除菌過(guò)濾，減菌過(guò)濾是通過(guò)過(guò)濾的方法將待過(guò)濾介質(zhì)中的微生物污染水平下降到可接受程度的過(guò)濾工藝。
減菌過(guò)濾通常設計在：終端滅菌工藝生產(chǎn)的無(wú)菌制劑的灌裝前端，或非最終滅菌工藝生產(chǎn)的無(wú)菌制劑的除菌過(guò)濾工序前端。減菌過(guò)濾的目的是使產(chǎn)品最終滅菌前或除菌過(guò)濾前的微生物污染水平符合預期。
減菌過(guò)濾系統應采用孔徑0.45微米或0.22（或以下）微米的過(guò)濾器，以獲得可接受的微生物污染水平。過(guò)濾系統的設計應以工藝參數和結果可控為目標，綜合考慮：過(guò)濾器的尺寸、過(guò)濾藥液量、過(guò)濾時(shí)間、過(guò)濾壓差、藥液的接收和儲存的方式和時(shí)間等要素。由于過(guò)濾前后的藥液是非無(wú)菌的，設計時(shí)應注意藥液中微生物污染水平的變化。
應通過(guò)驗證來(lái)確認減菌過(guò)濾器不會(huì )對藥液產(chǎn)生負面影響。減菌過(guò)濾工藝的驗證可作為產(chǎn)品工藝驗證的一部分。
減菌過(guò)濾的正常運行是保證產(chǎn)品最終滅菌前（或除菌過(guò)濾前）的微生物污染水平符合可接受程度的重要措施。減菌過(guò)濾工藝驗證應包括化學(xué)兼容性，可提取物/浸出物及吸附等。應建立相應的標準操作規程來(lái)規范過(guò)濾器的使用，如安裝、系統連接、消毒或滅菌、完整性測試等操作；應制定減菌過(guò)濾工藝的關(guān)鍵工藝參數，如過(guò)濾壓差，過(guò)濾時(shí)間等。
重復使用過(guò)濾器濾芯時(shí)，也應進(jìn)行清洗效果，最多滅菌（或消毒）次數等驗證等。重復使用濾芯應對待過(guò)濾介質(zhì)無(wú)不良影響，不增加產(chǎn)品污染和交叉污染的風(fēng)險。重復使用的濾芯不得用于不同種類(lèi)的產(chǎn)品，應制定標準操作規程管理重復使用濾芯的清洗、滅菌、儲存、標識等重要事項。
（1）微生物污染水平：存在于原料、原料藥起始物料、中間體或原料藥中微生物的種類(lèi)及數量。
（2）吸附：待過(guò)濾介質(zhì)中的某些成分粘附在濾膜（或濾器）上的過(guò)程，可能影響待過(guò)濾介質(zhì)的成分和濃度。
（3）除菌過(guò)濾器：根據ASTM 838-15，用挑戰水平大于等于1×107cfu/cm2有效過(guò)濾面積的缺陷型假單胞菌對過(guò)濾器進(jìn)行挑戰，經(jīng)過(guò)適當驗證，可以穩定重現產(chǎn)生無(wú)菌濾出液的過(guò)濾器。
（4）有效過(guò)濾面積：可用于過(guò)濾工藝介質(zhì)的過(guò)濾器總表面積。
（5）冗余過(guò)濾：為降低除菌過(guò)濾的風(fēng)險而采用的一種多級過(guò)濾系統。即在最終除菌過(guò)濾器之前安裝一級已滅菌的除菌級過(guò)濾器，并保證這兩級過(guò)濾器之間的無(wú)菌性。在冗余過(guò)濾系統中，靠近最終灌裝點(diǎn)的一級一般稱(chēng)為主過(guò)濾器。前面一級稱(chēng)為冗余過(guò)濾器。在符合冗余過(guò)濾的條件下，當主過(guò)濾器完整性測試失敗時(shí)，冗余過(guò)濾器通過(guò)測試，產(chǎn)品仍可以接受。
（6）序列過(guò)濾：通過(guò)兩個(gè)或以上相同或遞減孔徑的過(guò)濾方式。
（7）完整性測試：與過(guò)濾器/過(guò)濾裝置的細菌截留能力相關(guān)的一種非破壞性物理測試。
（8）無(wú)菌連接：在非無(wú)菌環(huán)境下連接兩個(gè)或多個(gè)獨立的系統而不破壞系統無(wú)菌性的連接方式。
（9）屏障過(guò)濾器：同時(shí)含有疏水性和親水性濾膜，可同時(shí)過(guò)濾氣體和液體的過(guò)濾器。
（10）化學(xué)兼容性試驗：過(guò)濾器與被過(guò)濾介質(zhì)之間有無(wú)不良的反應和相互作用的測試。
（11）一次性過(guò)濾系統：一種過(guò)濾工藝設備解決方案，通常由聚合材料組件裝配而成，形成一個(gè)完整的過(guò)濾系統，用于單次或一個(gè)階段性生產(chǎn)活動(dòng)，單次使用后即拋棄。
（12）可提取物：在極端條件下（例如有機溶劑、極端高溫、離子強度、pH、接觸時(shí)間等），可以從過(guò)濾器及其他組件材料的工藝介質(zhì)接觸表面提取出的化學(xué)物質(zhì)?？商崛∥锬軌虮碚鞔蟛糠郑ǖ⒎侨浚┰诠に嚱橘|(zhì)中可能的潛在浸出物。
（13）最差條件：導致工藝及產(chǎn)品失敗的概率高于正常工藝的條件或狀態(tài)，即標準操作規程范圍以?xún)裙に嚨纳舷藓拖孪?。但這類(lèi)最差條件不一定必然導致產(chǎn)品或工藝的不合格。
（14）浸出物：在存儲或常規工藝條件下，從接觸產(chǎn)品或非接觸產(chǎn)品的材料中遷移進(jìn)入藥物產(chǎn)品或工藝流體中的化學(xué)物質(zhì)。浸出物可能是可提取物的一個(gè)子集，也可能包括可提取物的反應或降解后產(chǎn)物。
（15）模型溶劑：與實(shí)際藥品成分的物理、化學(xué)性質(zhì)相同或相似的萃取溶劑。實(shí)際藥品的pH、合適濃度的有機溶劑和有機溶質(zhì)均為模型溶劑選擇的依據。
（16）起泡點(diǎn)：氣體從被充分潤濕的多孔濾膜中的最大膜孔擠出并形成連續穩定或大量的氣體時(shí)所需要的最小壓力。
（17）擴散流\前進(jìn)流：施加一個(gè)低于起泡點(diǎn)的氣體壓力，氣體分子通過(guò)充分潤濕的膜孔擴散至濾膜下游的氣體流速。
（18）水侵入法測試：是在一定壓力下，測量干燥疏水性濾膜對水潤濕的抵抗力。即在低于水突破（水被壓通過(guò)）壓力下，測量少量但可測的液面下降所形成的“表觀(guān)”水流量。
（19）多批次連續生產(chǎn)：中間不清洗，不滅菌的連續運行多批次的生產(chǎn)模式。
（20）最終滅菌：對完成最終密封的產(chǎn)品進(jìn)行滅菌處理，以使產(chǎn)品中微生物的存活概率（即無(wú)菌保證水平，SAL）不得高于10-6的生產(chǎn)方式。通常采用濕熱滅菌方法的標準滅菌時(shí)間F0值應大于8分鐘。流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。
[1]《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》（2010年修訂）及附錄；
[2] PDA Technical Report No.40，Sterilizing Filtration of Gases；
[3] PDA Technical Report No.26 Revised 2008，Sterilizing Filtration of Liquids；
[4] USFDA Guidance for Industry，Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing-Current Good Manufacturing Practice，2004；
[5] EU Guidelines to Good Manufacturing Practice，Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products，2008。
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